VEGF

분자정신의학(2023)이 기사 인용

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뇌의 선천적 면역 활성화는 알츠하이머병(AD)의 두드러진 특징입니다. 본 연구는 형질전환 AD 마우스 모델에서 야생형 혈청 주입에 의한 선천성 면역의 조절을 조사했습니다. 우리는 야생형 마우스 혈청으로 치료하면 APP/PS1 마우스 뇌의 호중구 수와 소교세포 반응성이 크게 감소한다는 것을 발견했습니다. 이 효과를 모방하여 Ly6G 중화 항체를 통한 호중구 고갈은 AD 뇌 기능의 개선을 가져왔습니다. 혈청 단백질체학 분석을 통해 혈관 내피 성장 인자-A(VEGF-A)와 케모카인(CXC 모티프) 리간드 1(CXCL1)이 호중구 이동 및 주화성, 백혈구 이동 및 세포 주화성에 중요한 혈청 샘플에 풍부한 인자로 확인되었습니다. 외인성 VEGF-A는 아밀로이드 β(Aβ)에 의해 유발된 사이클린 의존성 키나제 5(Cdk5)의 감소와 시험관 내 CXCL1의 증가를 역전시켰으며 AD 뇌로의 호중구 침윤을 차단했습니다. 내피 Cdk5 과발현은 CXCL1 및 호중구 침윤에 대한 억제 효과를 부여하여 APP/PS1 마우스의 기억 능력을 회복시켰습니다. 우리의 연구 결과는 혈액 유래 VEGF 신호 전달과 호중구 침윤 사이의 이전에 알려지지 않은 연관성을 밝혀내고 AD에 대한 잠재적인 치료 전략으로 내피 Cdk5 신호 전달을 표적으로 삼는 것을 지원합니다.

알츠하이머병(AD)은 주로 노인 환자에게 영향을 미치는 널리 퍼진 유형의 치매입니다. 뇌의 아밀로이드 베타(Aβ)와 신경섬유매듭(NFT)은 AD의 주요 병리학적 특징입니다. 면역 세포 및 관련 사이토카인을 포함한 순환 요인이 AD 마우스 모델의 병리학적 변화와 연관될 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다[1,2,3,4,5]. 호중구는 말초 혈액에서 가장 풍부한 선천 백혈구로서 치매가 있는 AD 환자의 혈액[6], AD 환자의 뇌 실질[7, 8] 및 여러 AD 마우스 모델에서 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. [4, 9,10,11]. 또한, 어린 생쥐의 혈액에 있는 전신적 요인은 노화된 생쥐의 신경 발생, 시냅스 가소성 및 인지 기능을 젊어지게 할 수 있으며[12, 13] 그 반대도 마찬가지입니다[14]. 이는 전신적 요인이 숙주 행동, 면역 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 및 뇌 기능 [15,16,17]. 따라서 이러한 연구는 호중구를 포함한 선천성 면역이 AD 발병에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다 [4, 6,7,8, 18]. 그러나 이 메커니즘이 젊은 혈액을 사용한 치료법 및 순환 인자와 관련된 기타 치료 전략과 어떻게 관련될 수 있는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 더욱이, AD 뇌의 선천성 면역의 항상성을 뒷받침하는 주요 전신 요인은 아직 밝혀지지 않았습니다.

혈액 매개 인자로서 혈관 내피 성장 인자-A(VEGF-A) 신호 전달은 AD 관련 신경퇴행 및 인지 저하를 중단시키는 데 관여하는 것으로 나타났습니다[19,20,21]. 불충분한 VEGF 신호 전달은 생쥐의 뇌 인지를 포함한 다기관 노화에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 반면, 향상된 VEGF 신호 전달은 노화와 관련된 뇌의 모세혈관 손실을 예방하고 수명을 연장할 수 있습니다[22]. VEGF-A는 또한 어린 쥐의 해마 신경 발생을 증가시킬 수 있으며[23, 24], 연령 관련 순환 인자의 필수 센서인 해마 내피 세포에 신호를 보낼 수 있습니다[25]. VEGF는 Aβ에 의해 ​​유발된 AMPA 수용체 손실을 예방하고 시냅스에 대한 직접적인 작용을 통해 시냅스 기능 장애를 구제하는 것으로 밝혀졌습니다[26].

본 연구에서는 야생형 혈청 주입 후 APP/PS1 마우스의 말초 및 뇌에서 염증성 호중구의 수가 감소함을 밝혔다. 우리는 또한 APP/PS1 마우스의 뇌로의 호중구 침투 과정에서 내피 VEGF-A/사이클린 의존성 키나제 5(Cdk5)/케모카인(CXC 모티프) 리간드 1(CXCL1) 신호 전달의 역할을 밝히려고 노력했습니다. 우리의 결과는 뇌의 면역 미세 환경의 균형을 재조정하기 위해 호중구 및/또는 분자 신호 전달을 표적으로 삼는 것이 AD 치료를 위한 유망한 전략임을 보여줍니다.