사회적 트라우마는 측면 중격 회로를 개입시켜 사회적 보상을 차단합니다.

Nature 613권, 696~703페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

인간의 경우, 충격적인 사회적 경험은 정신 장애에 기여할 수 있습니다1. 사회적 트라우마는 뇌 보상 기능을 손상시켜 사회적 행동이 더 이상 보상을 받지 못하게 하여 심각한 사회적 회피로 이어지는 것으로 제안됩니다2,3. 설치류에서 만성 사회적 패배 스트레스(CSDS) 모델은 사회적 트라우마에 따른 스트레스 민감성과 탄력성의 기본 신경생물학을 이해하는 데 사용되었지만 사회적 보상에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다4,5. 여기에서 우리는 감수성(SUS)이라고 불리는 수컷 및 암컷 쥐의 하위 집합인 CSDS에 이어 비공격적인 동성 청소년 C57BL/6J 쥐와의 사회적 상호 작용을 피하고 다음과 같은 상황에 따른 사회적 보상을 개발하지 않는다는 것을 보여줍니다. 그들을. 비사회적 스트레스 요인은 성별에 관계없이 사회적 보상에 영향을 미치지 않습니다. 다음으로, 전체 뇌 Fos 매핑, 생체 내 Ca2+ 이미징 및 전체 세포 기록을 사용하여 우리는 SUS 마우스에서만 청소년 사회적 상호 작용에 의해 활성화되는 스트레스/위협 반응 측면 격막 뉴로텐신(NTLS) 뉴런 집단을 식별했습니다. 탄력성이 있거나 스트레스를 받지 않은 대조 마우스에서. NTLS 뉴런과 그 하류 연결의 광유전학적 또는 화학유전학적 조작은 사회적 상호 작용과 사회적 보상을 조절합니다. 함께, 이러한 데이터는 이전에 보람있는 사회적 목표가 사회적 보상 처리를 방해하는 과잉 활동 NTLS 뉴런으로 인해 SUS 마우스에서 사회적 위협으로 인식될 수 있음을 시사합니다.

사회적 회피는 사회적 접촉에 대한 무관심6에서 사회적 만남7에 의해 유발되는 부정적인 감정 상태에 이르기까지 다양한 정신 질환에 걸쳐 나타납니다. 사회적 회피의 원인은 다양하지만8, 과거의 사회적 트라우마는 사회적 보상 감소를 반영하는 것으로 생각되는 심각한 사회적 회피로 이어질 수 있습니다2,9. 사회적 트라우마와 그것이 사회적 행동에 미치는 영향에 대한 깊은 임상적 이해에도 불구하고, 우리는 관련된 근본적인 신경 회로에 대해 거의 알지 못합니다. 만성 사회적 패배 스트레스(CSDS)와 같은 전임상 사회적 트라우마 모델은 정서적 행동을 제어하는 ​​신경 회로 메커니즘을 더 잘 이해하는 데 사용되었습니다4,5,10. CSDS는 탐색적 행동과 자당과 같은 자연적 보상에 대한 선호를 감소시키고 사회적 무쾌감증5,10으로 해석되는 심각한 사회적 회피를 초래합니다. 그러나 과거 CSDS 연구에서는 사회적 트라우마를 유발하기 위해 공격자로 사용되는 것과 유사한 성인 CD-1 마우스와의 사회적 상호 작용을 평가했습니다. 이러한 상황에서 사회적 회피는 아마도 사회적 보상이 손상되기보다는 두려움이나 복종적인 행동을 반영하는 것 같습니다.

사회적 보상 적자가 CSDS에 의해 유발되는지 더 잘 이해하기 위해 우리는 통제 조건에서 보람을 느끼는 위협적이지 않은 동성 청소년 C57BL/6J 마우스를 사용하여 사회적 상호 작용 및 사회적 조건화된 장소 선호도(sCPP)를 테스트하여 사회적 행동을 평가했습니다. . CSDS(만성 가변 스트레스(CVS)와 같은 비사회적 만성 스트레스 요인은 아님)는 감수성(SUS)이라고 불리는 쥐의 하위 집합에서 사회적 보상을 차단합니다. 다음으로 우리는 성인 남성 공격자에 대한 이전의 충격적인 사회적 경험이 후속 사회적 보상 처리에 영향을 미치는 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 회로 기반 접근 방식을 사용했습니다. CSDS에 이어 SUS 마우스는 측면 중격 뉴로텐신(NTLS) 신경 회로 내에서 활동이 강화되어 사회적 보상을 차단하고 위협적이지 않은 사회적 상황이 제시될 때에도 지속적인 사회적 회피 행동을 촉진합니다.

CSDS가 사회적 상호 작용 및 사회적 보상에 어떻게 영향을 미치는지 조사하기 위해 7~8주 된 야생형(WT) 수컷 및 암컷 쥐는 표준 CSDS를 받은 후 CD-1 또는 ERα-Cre F1 마우스10,11를 사용한 사회적 상호 작용 테스트를 거쳤습니다. 이전에 설명한 것처럼 생쥐는 사회적 상호 작용 행동(즉, 사회적 상호 작용(SI) 비율)에 따라 탄력성(RES) 또는 SUS로 분류되었습니다(그림 1a, b, g 및 확장 데이터 그림 1a, b, d). ,이자형). 이어서 4~6주 된 동성 청소년 C57BL/6J 마우스를 대상으로 상주 침입자(RI) 테스트와 sCPP를 실시했습니다. RI 테스트 동안 대조군(CTRL)과 RES 마우스는 활성 상호작용(즉, 접근, 가까운 추적 및 스니핑)의 양을 포함하여 청소년에 대해 유사한 사회적 행동을 나타냈습니다. 이 그룹의 마우스는 청소년이 접근하여 조사할 때 거의 물러나지 않았으며 이를 수동적 사회 조사로 정의합니다. 반대로, SUS 생쥐는 청소년과의 수동적 사회 조사 동안 훨씬 덜 활동적인 사회 조사, 첫 번째 사회적 시합에 대한 더 긴 대기 시간 및 훨씬 더 많은 사회적 회피를 나타 냈습니다 (그림 1c, d, h, i 및 확장 데이터 그림 1c, f). CD-1을 사용한 테스트 중 SI 비율과 상관관계가 있는 조사를 위한 사회적 조사 시간, 사회적 회피 및 대기 시간(확장 데이터 그림 1g-1). 이러한 결과는 SUS 마우스가 공격적인 성체 CD-1 수컷 마우스뿐만 아니라 위협적이지 않은 동성 C57BL/6J 청소년 마우스에 대한 회피를 나타냄을 보여줍니다. 다음으로 sCPP 테스트를 사용하여 사회적 선호도를 평가했습니다. SUS가 아닌 CTRL과 RES는 침입자와 쌍을 이루는 상황에 대한 사회적 선호를 형성했으며 (그림 1e, j), 이는 청소년 상호 작용이 SUS 마우스에게 보람이 없음을 나타냅니다. sCPP 점수는 SI 비율(그림 1f, k)뿐만 아니라 사회 조사 시간, 사회적 회피 횟수 및 RI 테스트 중 첫 번째 소셜 시합에 대한 대기 시간과 상관 관계가 있습니다(확장 데이터 그림 1m-r). 암컷 발정주기는 sCPP 형성의 차이와 관련이 없습니다 (확장 데이터 그림 1s). 흥미롭게도 우리는 컨디셔닝 중에 어린 생쥐가 철망 컵에 갇혀있을 때만 암컷 생쥐가 중요한 sCPP를 형성한다는 것을 발견했습니다 (확장 데이터 그림 1t). 따라서 암컷의 모든 연구에 이 디자인을 사용했습니다. 사회적 회피를 제외하고 모든 행동 매개 변수는 정상적으로 분포되었습니다 (확장 데이터 그림 1u). sCPP가 손상되지 않은 학습 및 기억 과정에 의존한다는 점을 감안할 때 우리는 새로운 객체 인식 및 새로운 위치 테스트를 수행했으며 CTRL 마우스와 비교하여 SUS 또는 RES 마우스에서 학습 및 기억 결핍의 증거를 발견하지 못했습니다 (확장 데이터 그림 2a-c) . 행동 테스트가 수행된 순서가 사회적 행동의 측면에 영향을 미치는지 여부를 테스트하기 위해 CSDS 이후 WT 마우스에서 테스트 순서(sCPP-RI-SI)를 반대로 하여 유사한 효과를 발견했습니다(확장 데이터 그림 2d,e). 다음으로 우리는 먼저 sCPP 점수(사회적 선호도)에 따라 마우스를 그룹화하고 SI 비율 추세(확장 데이터 그림 2f,g)와 함께 RI 테스트에서 사회적 조사와 유사한 양의 상관 관계를 발견했습니다. 행동은 서로 크게 연관되어 있습니다. 함께, 이러한 데이터는 CSDS로 인한 사회적 회피가 사회적 보상 처리의 중단으로 인해 발생한다는 아이디어를 뒷받침하며, 이로 인해 SUS 마우스가 실제로 청소년 사회적 목표를 위협적이거나 스트레스가 많은 것으로 인식할 수 있다는 점을 고려하게 되었습니다.